www.dermatologiepropraxi.cz 24 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Imunoterapie nemelanomových nádorů kůže DERMATOLOGIE PRO PRAXI v průběhu imunoterapie ke zvládání imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (viz dále) (5, 7). Nežádoucí účinky cemiplimabu a avelumabu Nežádoucí účinky cemiplimabu a avelumabu jsou imunitně zprostředkovanými (immune-related Adverse Events, irAEs) a svým charakterem se v principu neliší od nežádoucích účinků jiných imunoterapeutik inhibujících signální kaskádu PD-1/PD-L1. Jejich grading a management se zakládá na kritériích CTCAEv5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 5.0) z roku 2017. Hodnocení je pětistupňové, přičemž stupeň 5 značí fatální AE. Četnost a závažnost nežádoucích účinků cemiplimabu byla hodnocena v nekontrolovaných klinických studiích u 591 pacientů. Četnost a závažnost nejčastějších imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků cemiplimabu shrnuje tabulka 3 (5). Z hlediska četnosti byl u cemiplimabu nejčastěji identifikován hypotyroidismus (v 7,1 %), na druhém místě pak pneumonitida (v 3,7 %) se střední dobou trvání 21,5 dne a se dvěma případy fatální pneumonitidy. U poloviny pacientů s pneumonitidou byla léčba permanentně vysazena. Nejčasnějším irAE byla hepatitida se střední dobou do vzniku jednoho měsíce, na druhém místě pak kožní toxicita se střední dobou do vzniku 1,5 měsíce. Četnost a závažnost nežádoucích účinků avelumabu byla hodnocena ve výše zmíněném klinickém hodnocení JAVELIN Merkel 200, výsledky shrnuje tabulka 4 (6). Z hlediska četnosti byl u avelumabu nejčastěji identifikován hypotyroidismus (v 5,7 %) a kožní toxicita ve formě exantému, erytému či pruritu. Velmi vzácnými příklady irAEs zjištěnými v průběhu léčby cemiplimabem i avelumabem byla neurologická toxicita ve formě myasthenia gravis, Guillainova–Barrého syndromu či periferní neuropatie a revmatologická toxicita ve formě artralgií či artritidy (5, 7). Vzácně byly při aplikaci imunoterapie včetně cemiplimabu a avelumabu popisovány případy reakcí spojených s podáním infuze (5, 7). Nejčastějšími symptomy je pyrexie, nauzea, zvracení, bolest břicha, zimnice a návaly horka. Zvládání irAEs při léčbě cemiplimabem a avelumabem se v zásadě neliší od managementu irAEs při léčbě jinými imunoterapeutiky, které inhibují signální kaskádu PD-1/PD-L1. Tab. 3. Četnost a závažnost nejčastějších imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků cemiplimabu (5) N = 591 Procento (počet pacientů) Grade 3 Grade 4 Grade 5 Permanentní vysazení Střední doba do vzniku (v měsících) Střední doba trvání (ve dnech) Pneumonitida 3,7 % (22) 1,0 % (6) 0,3 % (2) 0,3 % (2) 1,9 % (11) 3,8 21,5 Kolitida 1,2 % (7) 0,3 % (2) 0 0 0,2 % (1) 3,8 30 Hepatitida 1,9 % (11) 1,5 % (9) 0,2 % (1) 0,2 % (1) 0,8 % (5) 1,0 15 Hypotyroidismus 7,1 % (42) 0,2 % (1) 0 0 0 4,2 NA Hypertyroidismus 1,9 % (11) 0,2 % (1) 0 0 0 1,9 NA Adrenální insuficience 0,5 % (3) 0,2 % (1) 0 0 0 11,5 NA Hypofyzitida 0,2 % (1) 0,2 % (1) 0 0 0 NA NA Diabetes mellitus 1. typu 0,7 % (4) 0,2 % (1) 0,5 % (3) 0 0,2 % (1) 2,3 NA Kožní toxicita 2,0 % (12) 1,0 % (6) 0 0 0,3 % (2) 1,5 132 Nefritida 0,5 % (3) 0,3 % (2) 0 0 0,2 % (1) 1,8 18 NA – Not Applicable Obr. 2. Mechanismus účinku avelumabu Monoklonální protilátka avelumab se selektivně váže na ligand receptoru PD-1 (tzn. PD-L1 – Programmed cell Death Ligand 1), který je exprimován na membráně antigen prezentujících i nádorových buněk. Efekt blokády této signální dráhy avelumabem je analogický efektu cemiplimabu. V případě avelumabu se však zároveň uplatňuje přímý cytotoxický efekt NK buněk na podkladě ADCC (schéma převzato z (9) se svolením redakce) ADCC – Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, MHC – Major Histocompatibility Complex, NK – Natural Killer, TCR – T-cell Receptor
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=