www.dermatologiepropraxi.cz 107 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vliv cílené léčby BRAF a MEK inhibitory na imunitní systém u metastazujícího melanomu DERMATOLOGIE PRO PRAXI k indukci apoptózy nádorově specifických T-lymfocytů. Tento imunosupresivní efekt lze blokovat např. použitím agonistů IL-15, který stimuluje T-lymfocyty pomocí aktivace PI3K kinázy (16). V in vitro modelování bylo navíc prokázáno, že MEK inhibitor trametinib může inhibovat funkci CD4+ T-lymfocytů, který lze blokovat použitím CD3/CD28 protilátek. Některé tyto poznatky nebyly ale potvrzeny v in vivo experimentech (17, 18). Obecně platí, že terapie BRAF a MEK inhibitory koreluje s infiltrací T-lymfocytů do nádorů a napomáhá vzniku nádor infiltrujících lymfocytů (TILs). Dostatečná infiltrace nádoru TILs je spojena s lepší terapeutickou odpovědí melanomu na checkpoint inhibitory. Zásadní musí být i dostatečná stimulace TILs nádorovými neoantigeny, která by v ideálním případě během cílené terapie BRAF a MEK inhibitory měla být dostatečná (díky rozpadu nádorových buněk). Na druhé straně může docházet k navozené ztrátě především nádorových CD8+ T-lymfocytů (snížení efektorové části TILs) a infiltraci nádoru nádorově asociovanými makrofágy (CAMs), což může vézt k navození rezistence na imunoterapii u metastatického melanomu (19, 20). V klinických studiích s BRAF inhibitory nebyl prokázán vliv na ovlivnění sekrece prozánětlivých cytokinů (IFNγ, TNFα, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10) a jejich koncentraci v séru oproti zdravým dárcům (21), ale dochází k významné aktivaci MAP kinázové signalizace pomocí zvýšené fosforylace ERK kinázy u BRAF nemutovaných buněk (BRAFwt), včetně CD4+ a CD8+ T-lymfocytů. Tato patologická aktivace se může odrazit v neadekvátní (paradoxní) diferenciaci a proliferaci T-lymfocytů (22). Navzdory těmto znalostem, mechanismy, kterými cílená léčba BRAF a MEK inhibitory ovlivňují fenotyp, funkci T-lymfocytů a formování samotných TILs v nádoru, nejsou zcela ještě pochopeny. Imunomodulační účinek cílené terapie Poměrně zajímavý je imunomodulační efekt BRAF a MEK inhibitorů, který je popsán v některých preklinických, ale i klinických studiích. Tyto studie poukazují na nízkou infiltraci T-lymfocytů u BRAF V600E mutovaných melanomů. Navíc byla prokázána i vyšší hladina imunosupresivních faktorů, které se podílejí na ochraně nádorových melanocytů před aktivitou imunitního systému (23–25). Kombinovaná terapie BRAF a MEK inhibitory může navodit změny v imunologickém chování melanomu, které v důsledku vedou k překonání poměrně zásadní imunologické tolerance nádoru (26). Wilmott a jeho kolegové nalezli překvapivě vyšší zánětlivý infiltrát TILs v biopsiích z melanomů odebraných již po týdnu léčby BRAF inhibitory ve srovnání s původní biopsií ze stejných ložisek před zahájením terapie. Navíc byl prokázán vyšší peritumorózní infiltrát CD8+ T-lymfocytů, který koreloval i s redukcí nádorové tkáně při terapii BRAF inhibitory (27). Redukce nádorové tkáně při cílené terapii je spojena s apoptózou a nekrózou nádorových buněk a následným uvolněním nádorových neoantigenů, které mohou účinně stimulovat funkce imunitního systému v protinádorové imunitní odpovědi. Vedle uvolnění antigenů, jako jsou Melan-A/MART-1, glykoprotein-100 (gp100), nebo protein související s tyrozinázou 1 a 2, dochází ke zvýšení sérových hladin cytokinů INF-gama, TNF-alfa a snížení hladiny imunosupresivních cytokinů a chemokinů IL-8 a IL-6 (26, 28). Tyto poznatky podporují předchozí znalosti o podpoře TILs v melanomu při cílené terapii a snahu k možné kombinaci imunoterapie a cílené terapii BRAF a MEK inhibitory u melanomu (20). Bohužel se ukazuje, že efekt stimulující imunitní systém při použití cílené terapie se s délkou léčby neprohlubuje, ale naopak snižuje. To ukazují práce srovnávající léčbu BRAF a MEK inhibitory, kde pacienti léčení kombinovanou cílenou terapií při progresi měli v bioptických vzorcích nižší infiltrát CD8+ T-lymfocytů ve srovnání se vzorky pacientů léčených anti-PD-1 terapií (29). Jednoznačný mechanismus není přesně znám, ale zvažuje se role nedostatečné imunitní odpovědi v důsledku snížené exprese antigenů diferenciace melanocytů (tyrozináza, melan-A/ MART-1 a CSPG4) (30). Je tedy zřejmé, že BRAF a MEK inhibitory významně modulují nádorové mikroprostředí melanomu, ale i samotné nádorové melanocyty. V důsledku cílené terapie tak dochází k významné změně fenotypu nádorových melanocytů a snížení exprese typických melanocytárních znaků diferenciace. Tyto studie by mohly vést i k lepšímu načasování kombinace cílené terapie a imunoterapie s návazností na období největší imunitní aktivace. Možnost kombinace cílené terapie a terapie checkpoint inhibitory podporuje i detekce vyšší exprese PD-L1 v melanomech po cílené terapii. Na druhé straně ale dochází k aktivaci signalizace c-Jun a STAT3, která se může podílet na imunitně zprostředkované rezistenci na terapii BRAF inhibitory (31, 32). Závěr I když se zdá, že imunoterapie checkpoint inhibitory je ideální formou léčby po selhání cílené terapie, jednoznačný efekt nemusí být vždy patrný, a především dostatečně predikovatelný. To je dáno horším celkovým stavem pacienta a často i vyšší mírou generalizace onemocnění po selhání jedné léčebné modality. Tyto poznatky a hypotézy lze opřít i o poslední výsledky studie CPDR (COMBI-i) s kombinací BRAF a MEK inhibitorů a terapie anti-PD-1 spartalizumabem, kde překvapivě nebylo potvrzeno signifikantního prodloužení PFS oproti kombinaci cílené terapie s placebem (10). Kriticky je nutné dodat, že samotný spartalizumab (na rozdíl od nivolumabu a pembrolizumabu) nebyl testován v monoterapii u metastazujícího melanomu a jeho efekt je tedy jen odhadován dle zkušeností s anti-PD-1 protilátkami v terapii melanomu. Určitou možností budoucí kombinované cílené léčby a imunoterapie nabízí provedení sekvenční terapie, která je např. využívána u antibiotické léčby k snížení vzniku antimikrobiální rezistence. LITERATURA 1. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med. [Internet]. 2011;364(26):2507-2516. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa1103782. 2. Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAF V600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM3 study. Ann Oncol. 2017;28:2581-2587. Další literatura u autora a na www.dermatologiepropraxi.cz
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=