www.solen.cz | www.dermatologiepropraxi.cz | ISSN 1802-2960 | Ročník 18 | 2024 Dermatologie pro praxi 20244 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek Primární kožní T-buněčné lymfomy – nové terapeutické postupy Homeopatická léčba dětských exantémových nemocí v ambulanci PLDD Pokroky v liečbe jaziev po popáleninách: Komplexný prehľad chirurgických a nechirurgických postupov SDĚLENÍ Z PRAXE Erozivní pustulární dermatóza skalpu u 32leté pacientky ORF – vzácné virové onemocnění Dupilumab a prurigo nodularis při hepatopatii Svědivý tuber ve kštici u dítěte Hnisající ložisko ve kštici www.dermatologiepropraxi.cz
www.dermatologiepropraxi.cz DERMATOLOGIE PRO PRAXI 169 SLOVO ÚVODEM Proč mizí z medicíny laskavost? Proč mizí z medicíny laskavost? Od chvíle, kdy lékař přesedlal z pozice autority na pozici slouhy, nastaly mezi zdravotníky a jejich už ne pacienty, ale klienty, docela jiné vztahy. Klienti se bez zábran hrnou za nedostatkovými službami (a ten, kdo pamatuje fronty na „uzouše“ za socialismu, to ocení) a přetížení lékaři první linie se snaží ze všech sil distribuovat nemocné specialistům, kteří jich mají beztak dost. Byl čas, kdy se platilo „julínkovné“ – poplatek za návštěvu stanovený ministrem zdravotnictví – a pokles návštěvnosti s každou blbostí byl patrný. Dnes má však každý nárok nejen na ošetření, ale na ošetření podle svých představ, což dává neomaleně najevo. Pokud není uspokojen, stěžuje si, nebo se jde zaregistrovat jinam, což znamená nejen ztrátu kapitační platby, ale také administrativu, která zdržuje. Specialisté si – na rozdíl od první linie – mohou zařadit nemocné (často jen lidi s obtížemi, které by bylo lepší vyřešit doma) do fronty, která není krátká. Ti, kteří to urgentně potřebují, čekají, pokud se dožijí. Jedna moje známá s těžkými komplikacemi po náhradě kyčelního kloubu se dostala po téměř měsíčním čekání k odborníkovi, jenž jí naordinoval řadu procedur, z nichž první dostane za dva měsíce. Není divu, že v takto ucpaném systému není nikdo nadšen; pacienti prskají a doktoři se brání vyhoření způsobem, který vede k tomu, že vyhoří rychleji, než si myslí: depersonalizací, která je míněna zprvu jen jako nárazník, ale záhy se mění ve vyhasnutí, cynismus a někdy až v agresivitu. Kdysi se vyprávěl ošklivý vtip: „U kolébky českého zdravotnictví se sešly tři sudičky. Ta první mu dala do vínku, aby bylo kvalitní, ta druhá, aby bylo pro všechny, a ta třetí, aby bylo zadarmo. Pak přikvačila čtvrtá, kterou nepozvali, a ta čarovala: ANO, bude to tak, ale budou platit jen dvě požehnání. A od té doby, když je zdravotnictví zadarmo a pro všechny, nemůže být kvalitní. Když má být kvalitní, nemůže být už zároveň zadarmo a pro všechny a když má být pro všechny – což je kýžená varianta – musí něco stát, nebo nebude kvalitní.” Z dob socialismu nám přežil mýtus, že lid má právo na zdraví. Lid na zdraví právo má, stejně jako na chleba, ale musí si to zaplatit. Stomatologové už to nelítostně vyřešili: jednou ročně preventivní prohlídku s ošetřením. Chceš nový chrup? Plať! Tržní cenu. Ještě nikoho nenapadlo, že dostane své oblíbené hranolky zadarmo, ale každý ví, že na svou rýmičku si může zajít za doktorem, a když ten mu nevyhoví, zostudit ho na internetu. Když mě blahé paměti dopálil jeden z předsedů Purkyňovy společnosti, vystoupil jsem z tohoto spolku, což mi nebránilo získat čestnou medaili ČLS JEP, kterou vedle čestného členství v České mikrobiomové společnosti ČLS JEP považuji za vrcholnou poctu, jíž se mi dostalo. Když mě dnes stejným způsobem irituje (znám pregnantnější vyjádření) stávající vedení ČLK, vystoupit nemohu a musím bezmocně přihlížet, jak pro nás nic nedělá a ještě ho za to platí. Politici jistě „julínkovné“ znovu nezavedou, ač by to dvě třetiny problematiky vyřešilo, protože věří, že budou zase zvoleni. Hehe! Naděje není sázka na to, že něco vyjde, ale víra, že to, co dělám, je správné a má smysl. Tak nějak to kdysi řekl Václav Havel, který měl vizi. Vizi občanské společnosti, a ne politických kšeftů. MUDr. Radkin Honzák, CSc. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová, kultanova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Michal Bajnok Obchodní oddělení: Daniela Stojanovski, stojanovski@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, mob.: 721 603 709 Citační zkratka: Dermatol. praxi. Registrace MK ČR pod číslem 17203 ISSN 1802-2960 (print) ISSN 1803-5337 (on-line) Časopis je indexován v: Bibliographia Medica Čechoslovaca a v databázi EBSCO. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné čtyř čísel časopisu včetně supplement na rok 2025 ČR: tištěná 1 100 Kč, elektronická 660 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335. DERMATOLOGIE PRO PRAXI ROČNÍK 18, 2024, ČÍSLO 4 TIRÁŽ Redakční rada: doc. MUDr. Eliška Dastychová, CSc., doc. MUDr. Dagmar Ditrichová, CSc., MUDr. Olga Filipovská, MUDr. Helena Korandová, CSc., MUDr. Alena Machovcová, MBA, MUDr. Miroslav Nečas, Ph.D., prof. MUDr. Alena Pospíšilová, CSc., doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., MUDr. Lucie Růžičková Jarešová, MUDr. Jaroslav Strejček, CSc., MUDr. Jan Šternberský, CSc., MUDr. Martin Tichý, Ph.D., MUDr. Yvetta Vantuchová, Ph.D., MUDr. Petr Zajíc, MBA
DERMATOLOGIE PRO PRAXI www.dermatologiepropraxi.cz 170 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 169 MUDr. Radkin Honzák, CSc. Proč mizí z medicíny laskavost? PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 172 MUDr. Alena Stumpfová Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek 178 MUDr. Petra Fialová Primární kožní T-buněčné lymfomy – nové terapeutické postupy 186 MUDr. Martina Skařupová Kubicová Homeopatická léčba dětských exantémových nemocí v ambulanci PLDD 190 MUDr. Júlia Bartková, MBA, MPH, MUDr. Gabriela Bakšová, Katarína Kentošová, Lívia Petrásšková Pokroky v liečbe jaziev po popáleninách: Komplexný prehľad chirurgických a nechirurgických postupov SDĚLENÍ Z PRAXE 196 MUDr. Nadezhda Vidolova Brabcová Erozivní pustulární dermatóza skalpu u 32leté pacientky 198 MUDr. Zuzana Nevoralová, Ph.D. ORF – vzácné virové onemocnění 202 MUDr. Eva Březinová, Ph.D. Dupilumab a prurigo nodularis při hepatopatii 206 MUDr. Diana Maxianová Svědivý tuber ve kštici u dítěte 209 MUDr. Jan Finsterle, MUDr. Kateřina Gregorová, prof. MUDr. Spyridon Gkalpakiotis, Ph.D., MBA Hnisající ložisko ve kštici
PRO SUCHOU POKOŽKU/ POKOŽKU SE SKLONEM K ATOPII LIPIKAR BALZÁM AP+ M OKAMŽITÉ ZKLIDNĚNÍ ZMÍRNĚNÍ POCITU SVĚDĚNÍ ODDÁLENÍ AKUTNÍHO VYSUŠENÍ VHODNÝ I PRO NOVOROZENCE TROJÍ ÚČINNOST *Studie provedená společností IQVIA, listopad–prosinec 2023, Česká republika, 90 dermatologů odpovídalo na otázku: Kterou dermokosmetickou řadu (značku) přípravků doporučujete svým pacientům celkově nejčastěji?
www.dermatologiepropraxi.cz 172 DERMATOLOGIE PRO PRAXI / Dermatol. praxi. 2024;18(4):172-176 / PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek MUDr. Alena Stumpfová Kožní oddělení, Krajská zdravotní, a. s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o. z. Methotrexát (MTX) je antagonista kyseliny listové se širokým spektrem použití v léčbě (hemato)onkologických, kožních, revmatologických a jiných autoimunitních onemocnění. Od roku 1971 je schválen v léčbě těžkých a generalizovaných forem psoriázy, své uplatnění našel i v léčbě jiných chronických kožních nemocí. Ačkoliv se jedná o lék efektivní a vzhledem k jeho variabilitě užití jedinečný, známé jsou také jeho nežádoucí účinky (NÚ). Vzhledem k absenci specifických markerů toxicity MTX nelze předem stanovit jejich výskyt. Při dodržení určitých pravidel dávkování a monitoringu léčby je MTX lék bezpečný a dobře tolerovaný. Tento článek se zaměřuje na popis těch nejčastějších a nejzávažnějších NÚ při podávání nízkých dávek, specifikuje jejich úskalí a popisuje preventivní a terapeutická opatření tak, aby MTX mohl být specializovanými ambulantními lékaři a pacienty bez obav používán. Klíčová slova: methotrexát, nízké dávky, nežádoucí účinky, vedlejší účinky. Side effects of methotrexate at low doses Methotrexate (MTX) is a folic acid antagonist with a broad spectrum of use in the treatment of (haemato)oncological, dermatological, rheumatological and other autoimmune diseases (E, B). Since 1971, it has been approved in the treatment of severe and generalized forms of psoriasis, and has also found its utilization in the treatment of other chronic skin diseases. Although it is a very effective drug and, given its variability of use, unique, its numerous adverse effects (AEs) are also known. Due to the lack of specific markers of MTX toxicity, their occurrence cannot be predicted. However, it is safe and well tolerated if certain dosing and treatment monitoring rules are followed. This article focuses on the description of the most common and serious AEs in lowdose administration, specifies their pitfalls and describes preventive and therapeutic arrangements so that MTX can be used by physicians and patients without concern. Key words: methotrexate, low dose, adverse effects, side effects. Úvod MTX patří do skupiny cytostatik, působí jako antagonista kyseliny listové. Kompetitivně se váže na thymidylát syntetázu a dihydrofolát reduktázu (DHFR), což v konečném důsledku vede k poruše syntézy purinů a thymidinu a následné inhibici syntézy a reparačních mechanismů deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (1) a buněčné replikace v rychle se množících buňkách (2, 3). Dochází k indukci apoptózy buňky. Antimetabolické a antiproliferační účinky uplatňující se v onkologické terapii se projevují při vysokých dávkách (nad 1000 mg/ m²). U dávek nízkých (5–25 mg týdně) působí MTX spíše imunomodulačně a protizánětlivě. Tohoto účinku se využívá v léčbě kožních, revmatologických, gastroenterologických a řady autoimunitních chorob a také ve specifických indikacích v onkologii nebo gynekologii. V organismu prodělává MTX dvojí biotransformaci: 1) extracelulární (v játrech) – v játrech vzniká metabolit 7-hydroxymethotrexát (7-0H DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Dermatol. praxi. 2024;18(4):172-176 https://doi.org/10.36290/der.2024.034 Článek přijat redakcí: 2. 9. 2024 Článek přijat k tisku: 20. 10. 2024 MUDr. Alena Stumpfová alena.stumpfova@kzcr.eu
www.dermatologiepropraxi.cz / Dermatol. praxi. 2024;18(4):172-176 / DERMATOLOGIE PRO PRAXI 173 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek MTX) a 2) intracelulární (v cílových buňkách) – po vstupu MTX do buňky dochází k připojení glutamátových zbytků na MTX za vzniku polyglutamátu MTX (MTX PG) (4), který má ve srovnání s MTX mnohem delší eliminační poločas (2–3 týdny). Pomáhá tak udržovat cytotoxické nebo imunosupresivní koncentrace a umožňuje intermitentní dávkování MTX jednou týdně (5). Farmakodynamické účinky vykazuje jak samotný MTX, tak i jeho metabolity (4). Metabolit 7-0H MTX má nižší aktivitu než MTX (5) a jeho vyšší koncentrace v plazmě mohou způsobit nedostatečnou účinnost léčby (4, 5). Má také vyšší toxicitu a koreluje s nefro- i hepatotoxicitou (4). Metabolit MTX PG výrazněji blokuje odbourávání 5- aminoimidazol- 4- karboxamid ribonukleotidu (AICAR), což vede ke sníženému odbourávání adenosinu. Vlivem hromadění adenosinu v buňce dochází ke zvýšení syntézy kolagenu, snížení produkce metaloproteináz a v konečném výsledku vzniká fibróza. Adenosin svým účinkem působí také inhibičně na lymfocyty (4). V toxicitě MTX se uplatňuje také oxidační stres vzniklý peroxidací lipidů působením MTX PG. Dochází k degeneraci buněčných membrán s uvolněním obsahu do extracelulární tekutiny (což může být hlavní příčinou zvýšení AST a ALT v séru). Vzniká zánětlivý stav podporovaný cytokiny, jako jsou tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), nukleární faktor kappa B (NFκB) a interleukin 6 (IL-6), IL-beta 1, IL-12 aj. (6). K progresi oxidačního stresu přispívá i aktivace MTHFR s následnou akumulací intracelulárních a plazmatických hladin homocysteinu. Přetrvávání tohoto stavu může postupně vést až k fibróze (6). MTX působí řadou dalších účinků, ale jejich role v mechanismu toxicity není zcela prozkoumána. Jedním z úskalí je správné dávkování MTX – v nízkých dávkách se podává 1× týdně, což při záměně s každodenním užívání může vést k závažné toxicitě až fatálnímu poškození pacienta (7). Pacienti užívající chronicky nízké dávky MTX by měli ke snížení rizika NÚ užívat 1 mg kyseliny listové denně, a to 24 hodin po užití poslední dávky MTX (8). Dávka může být dle potřeby navýšena až na 5 mg denně. Kyselina listová může být také podávána každý den, některá data však udávají menší účinnost při tomto dávkovacím schématu (8). Za rok 2022 přijal SÚKL celkem 30 hlášení podezření na nežádoucí účinek (7), z čehož 1 případ vedl ke smrti. Ve 20 případech se jednalo o očekávané NÚ, 5 z nich bylo neočekávaných, kdy pacienti užívali kromě MTX další léčivo, které mohlo reakci způsobit. Tři případy souvisely s nedostatečnou účinností. Ve 2 případech se jednalo o chybné podání léku 1× denně místo 1× týdně (7). Nežádoucí účinky MTX podávaný chronicky v nízkých dávkách může vyvolávat řadu nežádoucích účinků s širokou škálou závažností, jejichž profil se výrazně liší v závislosti na dávce, délce, způsobu podávání a léčebném schématu (9, 10). Většina z nich je při včasném rozpoznání reverzibilní (11). S jedním či více příznaků v různé intenzitě se setká většina pacientů (9, 11–17): gastrointestinální příznaky: bolesti břicha, nevolnost, zvracení, nechutenství ulcerózní stomatitida, mukozitida, makulózní exantém na končetinách příznaky neurotoxicity: bolesti hlavy, únava, změny nálad (např. podrážděnost, pláč, agresivita (18)), neschopnost koncentrace, malátnost myelosuprese, elevace jaterních enzymů, bilirubinu, zvýšená clearance kreatininu febrilie polékové etiologie – nutno vyloučit infekční příčinu, myalgie NÚ, které vznikají krátce po užití léku, jsou označené jako tzv. podávkové (post-dosing) reakce (13). Většina z nich odezní do několika dní nebo se upravuje symptomaticky. V prevenci a zmírnění potíží se používá několik postupů (13) (Tab. 1). Přesto nemusí být kompenzace těchto NÚ dostatečná a přidat se mohou obavy spojené se strachem i před užitím MTX, což může být i příčinou poddávkování léku nebo předčasného ukončení léčby (13). Závažné nežádoucí reakce, vedoucí případně ke smrti, jsou při nízkých dávkách MTX vzácné (9, 13). Jedná se především o projevy hepatoxicity, myelosuprese nebo intersticiální pneumonie. Riziko nefrotoxicity s přechodem do renálního selhání, ohrožující pacienty léčenými vysokými dávkami, je u nízkodávkového režimu mizivé (9). Mimo výše zmíněné NÚ se mohou objevit i jiné příznaky zahrnující kardiovaskulární, neurologické nebo reprodukční komplikace a jiné. Toxicitu MTX zvyšuje řada faktorů (Tab. 2), včetně hepatotoxických léků (11, 19), (Tab. 3), proto je při zvažování vhodnosti léčby MTX u pacientů s výše uvedenou problematikou zapotřebí zvýšené opatrnosti. Kontraindikace podávání MTX jsou uvedeny Tab. 1. Postupy pro snížení post-dosing reakcí (9, 14) Poznámka Rozdělení celkové dávky MTX na 2 dávky denně Suplementace kyseliny listové 24 hodin po poslední dávce Přechod na subkutánní (s. c.) formu podávání k datu vydání tohoto článku není s. c. forma hrazena v indikaci psoriázy a jiných kožních nemocí kromě sarkoidózy Vynechání nesteroidních antiflogistik v den užití MTX inhibitory protonové pumpy nebo blokátory histaminových H2 receptorů např. omeprazol 20–40mg p. o. např. famotidin 10–20mg p. o. podávání většinou cyklicky v týdenních intervalech v návaznosti na MTX – den před, v den užití MTX a den poté Tab. 2. Rizikové faktory podávání MTX (6, 19, 21, 23) Renální insuficience Choroby plic a jater Vysoký věk Nedostatek kyseliny listové Hypoalbuminemie Alkohol Diabetes mellitus špatně kompenzovaný Homocysteinemie Polymorfismus methylentetrahydrofolát reduktázy (B, D) Obezita Hypoalbuminemie Tab. 3. Lékové interakce zvyšující toxicitu MTX (30) ATB (např. ciprofloxacin, trimethoprim-sulfometoxazol, sulfonamidy, penicilin, tetracykliny) Retinoidy Nesteroidní protizánětlivé léky Barbituráty Kolchicin Etanol Fenytoin Probenecid Sulfonylurea Thiazidy Furosemid Sulfasalazin Retinoidy Cyklosporin Leflunomid Azathioprin
www.dermatologiepropraxi.cz 174 DERMATOLOGIE PRO PRAXI / Dermatol. praxi. 2024;18(4):172-176 / PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek v tabulce 4. K zajištění co nejvyšší bezpečnosti léku při kontrolách vyšetřujeme celkový stav pacienta, sledujeme plicní symptomatologii (kašel, dušnost, febrilie) a známky pancytopenie (kašel, dušnost, febrilie, cyanóza, stomatitida, krvácení). Přehled vyšetření před zahájením a během léčby je uveden v tabulce 5. Mukokutánní nežádoucí účinky Kožní a slizniční příznaky toxicity nebo hypersenzitivity na MTX jsou různorodé. Vyskytují se nespecifické reakce přecitlivělosti typu toxoalergického polékového exantému, fotosenzitivity nebo jiných polékových reakcí kůže včetně těch závažných (erythema multiforme, Steven-Johnsovnův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Mezi další kožní erupce patří stomatitida s erozemi až ulceracemi v ústní dutině, především na rozhraní suché a vlhké sliznice rtů, kde se nachází rychle proliferující buňky (Obr. 1, 2). V kombinaci imunomodulačního účinku MTX (ale i jiného imunosupresivního agens) s jinými faktory, např. s imunosenescencí nebo léčbou jinými imunosupresivy, může vzniknout Epstein Baar virus (20) – pozitivní mukokutánní vřed – relativně nedávno popsaná nová klinicko-patologická jednotka (21) (Obr. č. 3, 4, 5). Vzniká na sliznici orofaryngu, na kůži nebo na sliznici gastrointestinálního traktu (20) při narušení rovnováhy paměťových B-lymfocytů jedince s dosud asymptomatickou přítomností EBV v organismu jedince. Dochází k lymfoproliferaci různých buněčných klonů se vznikem ulcerací (21). V r. 2016 tato diagnóza získala uznání jako nová jednotka v revizi klasifikace Světové zdravotnické organizace (21). Z dalších NÚ může vzniknout alopecie; ojediněle byl popsán ale také částečný nárůst vlasů u mužů s androgenní alopecií, nejspíše ovlivněním syntézy a aktivity testosteronu (22). Také se může objevit makulopapulózní kožní erupce na končetinách (9), palmární erytém (3), akné, petechie, melanonychie, akutní paronychie, onycholýza nebo furunkulóza (11, 23). Kožní symptomatologie může být skutečně variabilní a individuální. Tyto NÚ se mohou spontánně zhojit, většina z nich však vyžaduje snížení dávek MTX, navýšení dávek kyseliny listové či úplné vysazení MTX. Hepatotoxicita Hepatotoxicita je potenciálně významným NÚ, ale při respektování doporučení monitoringu léčby je riziko závažných hepatopatií vzácné (15, 24). Klinicky se nejčastěji manifesTab. 4. Kontraindikace (KI) léčby MTX (7, 11) Absolutní KI Relativní KI Hypersenzitivita na MTX Závažná porucha jater Závažná porucha ledvin (clearance kreatininu pod 20 ml/min) Významná plicní patologie Závažné infekce Ulcerózní kolitida Gastritida Diabetes mellitus Abúzus alkoholu Hypoplazie kostní dřeně, hematologické poruchy Imunodeficitní stavy Malignity Plánování koncepce Ulcerace v ústní dutině Vředová choroba gastroduodena akutní Těhotenství, kojení Onemocnění jater Onemocnění ledvin Vyšší věk Městnavé srdeční selhávání Hepatitidy Noncompliance Tab. 5. Monitoring léčby Absolutní KI Před zahájením 1–2 týdny po 1. dávce První 2 měsíce à 2 týdny Každé 2–3 měsíce Dle potřeby a dle aktuální symptomatologie KO + diff. Jaterní testy Albumin Urea, kreatinin CRP Močový sediment + + + + + Vyloučení TBC + + Hepatitidy + + HIV 1, 2 + + RTG plic + + PIINP + + + Těhotenský test u žen + + Obr. 1. Ulcerace rtu a mukozitida, pohled zpředu Obr. 2. Ulcerace rtů a mukozitida, pohled zleva
www.dermatologiepropraxi.cz / Dermatol. praxi. 2024;18(4):172-176 / DERMATOLOGIE PRO PRAXI 175 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek tuje zvýšením transamináz (ALT, AST), méně často fibrózou, steatózou nebo cirhózou jater, vzácně akutní hepatitidou, akutní nekrózou jater či jaterním selháním. Vzácně se vyskytuje zvýšené riziko vzniku primárních lymfomů jater (6). Fibróza jater je spojena s vyššími dávkovacími schématy a kumulativní dávkou MTX (24). Zvýšené pozornosti je třeba dbát u osob v rizikové skupině (Tab. 2). Vliv genetické dispozice nadále zůstává nejasný (24). Vývoj fibrózy až cirhózy jater trvá roky a souvisí s kumulativní dávkou MTX (25). Poškození jater se hodnotí dle aktuálních jaterních testů (JT), při skríninku fibrózy se upřednostňují metody ultrasonografie/ elastografie jater a vyšetření N-terminálního propeptidu prokolagenu III (PIIINP) z krve pacienta. V současných doporučených postupech se v rámci skríninku odstupuje od invazivních metod jako biopsie jater (6). Míra zvýšení jaterních testů většinou odráží rozsah jaterního poškození, byly však zachyceny také případy fibrózy jater s normálními hodnotami JT (6). Myelosuprese Útlum kostní dřeně se může projevit kdykoliv během léčby MTX (26), dle všeobecných předpokladů je častější při vyšších dávkách nebo se objevuje při navýšení dávek MTX. V časném období po zahájení léčby (1–2 měsíce) byla častěji pozorována náhle vzniklá neutropenie (26), může vyskytnout také anémie (zvlášť u starších osob megaloblastická anémie (11)) a trombocytopenie (26), vzácně pancytopenie (během 4–6 měsíců od nasazení MTX nebo při navýšení dávek (25)). Rizikové faktory a myelotoxické lékové interakce k tomuto NÚ přispívají (11, 26). Roli zde hraje nejspíše antagonistický účinek MTX vůči kyselině listové, může se jednat také o hypersenzitivní reakci (26). Při klinickém vyšetření pacientů si vždy všímáme febrilií, bolesti v krku, vředů na ústní sliznici, únavy až vyčerpání, epistaxe a krvácivých projevů na kůži a sliznicích (11). Dle tíže myelosuprese se dávka MTX redukuje či zcela vysazuje (9). Biopsie kostní dřeně se při dlouhodobé léčbě MTX doporučuje provádět dle potřeby (11). Plicní nežádoucí účinky Plicní toxicita MTX může vzniknout jak při nízkých, tak při vysokých dávkách, incidence je častější v prvních letech užívání. Symptomy se manifestují jak akutními, tak subakutními (nejčastěji) i chronickými příznaky (1). Poškození plic v souvislosti s MTX se může vyvinout při infekčních i neinfekčních zánětech plic nebo plicních neoplaziích. Z tohoto důvodu se před nasazením doporučuje vždy provádět rentgenové vyšetření plic (9). Nejčastějším typem toxického poškození plic je hypersenzitivní zánět plic, při kterém vzniká lymfocytární infiltrace intersticia s hyperplazií epiteliálních buněk s tvorbou malých granulomů, někdy s přítomností eozinofilního infiltrátu (9), jinak tzv. „methotrexátové plíce“ (5). Může se objevit také organizující pneumonie, akutní intersticiální pneumonie s nekardiogenním plicním edémem, plicní fibróza s možnou rychlou progresí nebo vzácně pleurální výpotek a pleuritida (1). U pokročilé methotrexátové pneumonitidy vykazují plíce rozsáhlou fibrózu se zmnoženou plicní kresbou, zejména na bazích (1). Klinické příznaky – zvýšená teplota, zimnice, nevolnost, neproduktivní kašel, dyspnoe, bolest na hrudi (1, 27), progredují během několika dní, u delšího průběhu se během několika týdnů vyvíjí také cyanóza. Možná je i rychlá progrese do akutního respiračního selhání, chronický průběh během několika týdnů až měsíců je vzácný. Přesný mechanismus vzniku těchto nežádoucích účinků není znám. Předpokládá se spíše vlastní idiosynkratické působení MTX spíše než antifolátový účinek (1). Obr. 3. EBV pozitivní ulcerace levé dolní končetiny Obr. 4. EBV pozitivní ulcerace levé dolní končetiny; postupné hojení ulcerace po vysazení MTX Obr. 5. EBV pozitivní ulcerace rtu
www.dermatologiepropraxi.cz 176 DERMATOLOGIE PRO PRAXI / Dermatol. praxi. 2024;18(4):172-176 / PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky methotrexátu při podávání nízkých dávek Infekční komplikace Mechanismus MTX při užívání nízkých dávek je především spíše imunomodulační než významně imunosupresivní (9). Data o riziku vzniku infekčních nemocí se různí, předpokládá se pouze mírně zvýšené (prokázané bylo u pacientů s revmatoidní artritidou (28)) nebo žádné riziko (8, 9). Narůstá však u pacientů současně léčených vysokými dávkami kortikosteroidů, jinými chorobu modifikujícími léky (DMARDS) nebo biologickou léčbou (8, 9). Vzácně může vlivem významného poklesu populace T-lymfocytů dojít k manifestaci latentní infekce plic Pneumocystis jiroveci se vznikem pneumocystové pneumonie (9, 29). Zvláštní pozornosti je třeba v případě inaktivní chronické infekce (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C), která může být aktivována (11). Všímáme si příznaků, jako jsou neproduktivní kašel, dušnost, pocit tlaku na hrudníku a zvýšená teplota (27). V případě mírných zánětlivých onemocnění (např. faryngitida, infekce močových cest aj.) (5, 9) není nutné MTX vysazovat, nicméně je preferován individuální přístup k jednotlivým případům (5). Pozastavit léčbu do vyléčení je naopak doporučováno vždy v případě infekčních nemocí závažných (9). MTX snižuje imunogenicitu několika vakcín, z tohoto důvodu se nedoporučuje očkování živými vakcínami (9). Poruchy reprodukce MTX jako abortivum může způsobovat kongenitální anomálie. Je proto kontraindikován v těhotenství a při kojení, při jeho užívání se doporučuje užívat dostatečně účinné metody kontracepce s vysazením MTX nejméně 3 měsíce před plánovaným početím. U mužů užívajících MTX byly popsány oligospermie a chromozomové vady (9), vzácným NÚ je snížení libida a erektilní dysfunkce s nejasným mechanismem účinku. Předpokládá se vliv zhoršené funkce hypofýzy v důsledku blokády interleukinu 1 a také inhibiční účinek MTX na produkci oxidu dusnatého, což vede ke snížené aktivitě hladké svaloviny cév (30). Mnoho mužů užívajících dlouhodobě nízké dávky MTX má však zdravé děti (9), je tedy otázkou, do jaké míry MTX zasahuje do jejich potence a schopnosti fertility. Závěr Vliv MTX na organismus závisí na schématu léčby a dávce, z čehož plynou i určité rozdíly v souboru jeho NÚ. S nejběžnějšími z nich při dlouhodobé léčbě nízkými dávkami MTX, jako jsou bolesti břicha, nevolnost, nechutenství, bolesti hlavy, elevace JT aj. se v určité formě setká velká část pacientů. Úprava dávky, podávání kyseliny listové a jiné metody mohou tyto NÚ zmírnit či odstranit. Nejzávažnější NÚ při podávání nízkých dávek jsou vzácné, jedná se o potíže spojené s hepatotoxicitou, myelosupresí a plicní toxicitou. Riziko jejich vzniku se zvyšuje u pacientů s určitými predispozicemi, u kterých je zapotřebí opatrnosti. Infekčními komplikacemi související s nízkodávkovým schématem podávání MTX jsou významněji ohroženi pacienti s přidruženými imunosupresivními stavy např. věkově starší populace s imunosenescencí nebo pacienti na kortikoterapii vysokými dávkami aj. Při dodržování konkrétních pravidel podávání je léčba MTX bezpečná. Zapotřebí je dávat pozor na správné dávkování léku 1× týdně, lékař by si měl být jistý, že pacient edukaci o léčbě dostatečně porozuměl. V případě podezření na vznik nežádoucího účinku léku toto hlásit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. LITERATURA 1. Balk RA. Methotrexate-induced lung injury. Online. UpToDate. 2024. Available from: z: https://www.uptodate.com/ contents/methotrexate-induced-lung-injury?search=mehtotrexate%20induced%20lung & source=search_result & selectedTitle=1%7E150 & usage_type=default & display_rank=1. 2. Shah R, Nwannunu CE, Limmer Al. Brief Update on Dermatologic Uses of Methotrexate. STL. 2019;24:6. 3. Scheinfeld N. Three cases of toxic skin eruptions due to methotrexate and a compilation of methotrexate induced skin eruptions. Online. Dermatology online Journal. 2006;12:7. Available from: https://doi.org/doi.org/10.5070/D30nq2c0bx. 4. Řiháček M, Pilátová K, Štěrba J, et al. New Findings in Methotrexate Pharmacology – Diagnostic Possibilities and Impact on Clinical Care. Online. Klinicka onkologie. 2015;28(3):163-170. Available from: https://doi.org/10.14735/ amko2015163. 5. Řiháček M, Řiháček In, Zdražilová-Dubská L, et al. 70 let methotrexátu v léčbě autoimunitních a nádorových onemocnění. Čes-slov Pediatr. 2014;69(3):161-167. 6. Ezhilarasan D. Hepatotoxic potentials of methotrexate: Understanding the possible toxicological molecular mechanism. Online. Toxicology. 2021;458:1-8. Available from: https:// doi.org./10.1016/j.tox.2021.152840. 7. Nežádoucí účinky léčiv. Informační zpravodaj, Státní úřad pro kontrolu léčiv. Farmakovigilance. 2023;16(3):1-11. 8. Kremer JM. Use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Online. UpToDate. 2024;-18. Available from: z: https://www.uptodate.com/contents/use-of-methotrexate-in-the-treatment-of-rheumatoid-arthritis. 9. Kremer JM. Major adverse effects of low-dose methotrexate. Online. UpToDate. 2024;1-10. Available from: https://www.uptodate.com/contents/major-adverse-effects-of-low-dose-methotrexate?search=- major%20adverse%20efect%20of%20low%20dose%20 methotrexate & source=search_result & selectedTitle=1%7E150 & usage_type=default & display_rank=1. 10. Lacasce AS. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate. Online. UpToDate. 2024;1-10. Available from: https://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate. 11. Souhrn údajů o přípravku. Příloha k sp. zn. sukls239559/2009: Trexan 2,5 mg tablety. 12. Otero ME, Van Den Reek JM, Seyger MM, et al. Determinants for drug survival of methotrexate in patients with psoriasis, split according to different reasons for discontinuation: results of the prospective MTX-CAPTURE. Online. British Journal of Dermatology. 2017;177(2):497-504. Available from: https://doi.org/10.1111/bjd.15305. 13. Mrážik P, Vargová V. Gastrointestinálně nežiaduce účinky metotrexátu v liečbe pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou - vieme ich správne hodnotiť? Čes-slov Pediat. 2015;70(4):215-219. 14. Liu H, Liu F Zhang M, et al. Combined acute interstitial pneumonitis and pancytopenia induced by low-dose methotrexate in a hemodialysis patient treated for bullous pemphigoid. Online. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2015;90(3):suppl 1, s. 43-45. Available from: https://doi. org/10.1590/abd1806-4841.20153692. 15. Svobodová R. Současné postavení metotrexátu v léčbě revmatoidní artritidy. Prakt. lékáren. 2014;10(6):206-209. 16. West J, Ogston S, Foester J, et al. Safety and Efficacy of Methotrexate in Psoriasis: A Meta-Analysis of Published Trials. Online. PLOS ONE. 2016;11:5. Available from: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0153740. 17. Singh SK, Singnarpi SN. Safety and efficacy of methotrexate (0.3 mg/kg/week) versus a combination of methotrexate (0.15 mg/kg/week) with cyclosporine (2.5 mg/kg/day) in chronic plaque psoriasis: A randomised non-blinded controlled trial. Online. Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology. 2021;87:214-222. Available from: https:// doi.org/10.25259/IJDVL_613_19. 18. Bhat T, Coughlin CC. Mood changes with methotrexate therapy for dermatologic disease. Online. Pediatric Dermatology. 2018;35(2):253-254.doi: 10.1111/pde.13406. Epub 2018 Jan 9. PMID: 29315793. 19. Kamangar F, Berger TG, Fazel N. Methotrexate Toxicity Induced by Ciprofloxacin Leading to Psoriatic Plaque Ulceration: A Case Report. Cutis. 2013;92:148-150. 20. Zgažarová L. Ulcerace rtu jako nežádoucí účinek terapie methotrexátem. Dermatol. praxi. 2020;14(1):36-38. 21. Giraldi CN, Lynch DT. EBV Positive Mucocutaneous Ulcer. Online. In: National Library of Medicine. Stat Pearls; 2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK539738/. 22. Famenini S. Partial Reversal of Androgenetic Alopecia With Methotrexate Therapy for Psoriasis. Cutis. 2013;92:127128. 23. Singh SK, Singnarpi SR. Safety and efficacy of methotrexate (0.3 mg/kg/week) versus a combination of methotrexate (0.15 mg/kg/week) with cyclosporine (2.5 mg/kg/day) in chronic plaque psoriasis: A randomised non-blinded controlled trial. Online. Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology. 2021;87:214-222. Available from: https:// doi.org/10.25259/IJDVL_613_19. Další literatura u autora a na www.dermatologiepropraxi.cz
AKREDITACE Účast bude v rámci celoživotního postgraduálního vzdělávání dle Stavovského předpisu č. 16 ČLK ohodnocena kredity pro lékaře ODBORNÝ GARANT KONFERENCE prim. MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D., Kožní oddělení, Nemocnice České Budějovice, a. s. REGISTRAČNÍ POPLATEK při registraci do 31. 1. 2025: 500 Kč při registraci do 23. 2. 2025: 700 Kč při registraci na místě: 900 Kč 40% sleva pro lékaře do 35 let 20% sleva pro předplatitele časopisu společnosti Solen pro rok 2025 POŘADATEL A KONTAKT Společnost SOLEN, s. r. o., ve spolupráci s Kožním oddělením Nemocnice České Budějovice, a. s. Ing. Dominika Reková, rekova@solen.cz, +420 770 158 643 Registrace a další informacena www.dermatologiebudejovice.cz PROGRAM Zahájení konference prim. MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D. Sexuálně přenositelné nemoci odborný garant doc. MUDr. Miloslav Salavec, CSc. ◼ Sy lis – Horažďovský J. ◼ Kapavka – Macasová M. ◼ Lymfogranuloma venereum – Bartyzalová H. Systémová onemocnění odborná garantka prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D. ◼ Autoimunitní puchýřnaté choroby – Salavec M. ◼ Lékové exantémy – Cetkovská P. ◼ Alopeacia arata – Říčař J. ◼ Virové exantémy u dospělých – Policarová M. Dětská dermatovenerologie kazuistiky odborná garantka MUDr. Eliška Dorčáková ◼ CM-AVM syndrom – Plzáková Z. ◼ Ehrles-Danlosův syndrom – Drochytková J. ◼ Kazuistika z ambulance dětského dermatovenerologa FN Plzeň – Komorousová M. ◼ Psoriasis pustulosa generalisata von Zumbusch – Dorčáková E. Kazuistiky mladých dermatologů Nemocnice České Budějovice odborná garantka MUDr. Hana Janatová ◼ Hyperpigmentace obličeje – Janatová H. ◼ Sweetův syndrom – Zmarak A. ◼ Překvapivý výsledek – Točíková O. ◼ Syndrom akrálního olupování kůže – Kadlecová M. Losování ankety, závěr konference konference Dermatologie pro praxi 27. 2. 2025 ČESKÉ BUDĚJOVICE 1. MÍSTO KONÁNÍ Clarion Congress Hotel České Budějovice Pražská třída 2306/14, 370 04 České Budějovice
www.dermatologiepropraxi.cz 178 DERMATOLOGIE PRO PRAXI / Dermatol. praxi. 2024;18(4):178-184 / PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Primární kožní T-buněčné lymfomy – nové terapeutické postupy Primární kožní T-buněčné lymfomy – nové terapeutické postupy MUDr. Petra Fialová I. dermatovenerologická klinika, FN u sv. Anny v Brně a LF MU, Brno Masarykův onkologický ústav, Brno Mycosis fungoides (MF) je nejčastějším typem primárního kožního T-buněčného lymfomu (CTCL). Sézaryho syndrom (SS) je vzácná leukemická varianta CTCL. MF má dlouholetý průběh a v iniciálních fázích choroby není jeho diagnostika snadná. Určení diagnózy v časném stadiu a zahájení terapie zvýší pravděpodobnost dosažení a udržení dlouhého bezpříznakového období. Jak v léčbě MF, tak i pro pacienty se SS máme nyní nové terapeutické možnosti, které mohou prodloužit jejich celkové přežití. Klíčová slova: mycosis fungoides, Sézaryho syndrom, diagnostika, léčba. Primary cutaneous T-cell lymphomas – new therapeutical options Mycosis fungoides (MF) is the most common type of primary cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Sézary syndrome (SS) is a rare leukemic variant of CTCL. MF has a long course and is not easy to diagnose in the initial stages of the disease. Diagnosis at an early stage and initiation of therapy will increase the likelihood of achieving and maintaining a long-term disease free interval. Both in the treatment of MF and for patients with SS, we now have new therapeutic options that may prolong their overall survival. Key words: mycosis fungoides, Sézary syndrome, diagnostics, therapy, Úvod Primární kožní lymfomy (PCL, primary cutaneous lymphomas) tvoří samostatnou heterogenní skupinu extranodálních nehodginských lymfomů, pro něž je typická přítomnost klonálních T nebo B-lymfocytů v kůži. V době stanovení diagnózy jsou omezeny pouze na kožní postižení. Dle WHO-EORTC (WHO, World Health Organization, EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer) klasifikace (t. č. platná revidovaná verze z roku 2018) se PCL dělí na kožní T-buněčné (CTCL, cutaneous T-cell lymphomas) a kožní B-buněčné lymfomy (CBCL, cutaneous B-cell lymphomas), přičemž CTCL v této skupině výrazně převládají (75–80 % všech PCL) (Tab. 1). Nejčastějším typem CTCL je mycosis fungoides (MF), tvoří asi 60 % CTCL. Druhou nejčastější skupinou z CTCL jsou primární kožní CD30+ lymfoproliferativní nemoci (představují asi 27 % CTCL). Jsou zastoupeny lymfomatoidní papulózou a primárním kožním anaplastickým velkobuněčným lymfomem. Leukemickou variantou CTCL je Sézaryho syndrom (SS) (1). Incidence CTCL se pohybuje v rozmezí 0,2–1,0 na 100 000 osob za rok. Nejčastěji se vyskytují u pacientů v 5.–6. dekádě života, častěji u mužů (2). Na patogenezi CTCL se podílí faktory genetické, environmentální (nikotinismus, obezita) a imunitní. Významnou roli sehrává chronický zánět spojený např. s atopickou dermatitidou (3). Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom – klinický obraz MF je onemocnění typicky s mnohaletým vývojem, během kterého rozlišujeme tři na sebe navazující stadia. Časné stadium (stadium skvrn, patch stage) je charakterizováno výskytem červenohnědých ostře ohraničených DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Dermatol. praxi. 2024;18(4):178-184 https://doi.org/10.36290/der.2024.035 Článek přijat redakcí: 7. 10. 2024 Článek přijat k tisku: 15. 10. 2024 MUDr. Petra Fialová petra.fialova@fnusa.cz
www.dermatologiepropraxi.cz / Dermatol. praxi. 2024;18(4):178-184 / DERMATOLOGIE PRO PRAXI 179 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Primární kožní T-buněčné lymfomy – nové terapeutické postupy makul různé velikosti s atrofickým (mírně zřaseným), jemně se olupujícím povrchem v místech chráněných před sluncem (Obr. 1). V infiltrativním stadiu (stadium plaků, plaque stage) nacházíme na kůži palpovatelná, růžovočervená, ostře ohraničená ložiska různé velikosti, často anulárního či polycyklického („podkovovitého“) tvaru. Povrch plaků může být krytý šupinami, vzácněji může být erodován (Obr. 2). Tumorózní stadium je charakterizované přítomností tumorů, což jsou tuhé vertikálně rostoucí uzly, větší než 1 cm v průměru. Jsou červenohnědé až lividní barvy, s hladkým povrchem, který se často ulcerózně rozpadá a sekundárně infikuje (Obr. 3). U 5–7 % pacientů s MF dochází k rozvoji mimokožního postižení. Nádorové buňky se šíří do lymfatických uzlin, krve, plic, sleziny, jater a GIT traktu (4). U některých pacientů s MF může onemocnění progredovat do obrazu generalizovaného kožního postižení – erytrodermická mycosis fungoides. Tato forma je klinicky těžko rozlišitelná od Sézaryho syndromu, který je definován triádou: erytrodermie, generalizovaná lymfadenopatie a přítomnost cirkulujících maligních T lymfocytů s cerebriformními jádry, nazývané „Sézaryho buňky“ v periferní krvi, uzlinách a v kůži. Při erytrodermii je kůže více než na 80 % tělesného povrchu červená, prosáklá, lichenifikovaná, výrazně se olupuje. Postupně se rozvíjí alopecie, onychodystrofie, hyperkeratózy dlaní a plosek s tvorbou ragád (Obr. 4). Výrazně obtěžujícím symptomem je u SS intenzivní pruritus (5). Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom – diagnostika, staging, prognóza Pro pacienty s MF je typické tzv. „čekání na diagnózu“. Remise se střídají s exacerbacemi a odebrané kožní biopsie poskytují necharakteristický histologický obraz. Průměrná doba od počátku kožních projevů ke stanovení diagnózy MF trvá 4–6 let, ale může trvat i desetiletí. Nástup typických klinických příznaků SS bývá rychlejší. Na diagnózu MF/SS musíme myslet v rámci diferenciální diagnostiky atopického ekzému, psoriázy, polékových exantémů, tiney, erytrodermií. Diagnostika MF/SS se opírá o klinický obraz, vývoj onemocnění v čase a výsledek histologického a imunohistochemického vyšetření (imunoObr. 1. MF – stadium skvrn Obr. 2. MF – stadium plaků Tab. 1. Klasifikace primárních kožních lymfomů dle WHO-EORTC, upravená verze z roku 2018, relativní výskyt a 5leté přežití jednotlivých diagnostických jednotek (1) Výskyt % 5leté přežití % Primární kožní T-buněčné lymfomy (CTCL) Mycosis fungoides 39 88 Mycosis fungoides – varianty a subtypy Folikulotropní mycosis fungoides 5 75 Pagetoidní retikulóza < 1 100 Granulomatózní ochablá kůže < 1 100 Sézaryho syndrom 2 36 Adultní T-buněčná leukemie/lymfom < 1 chybí data Primární kožní CD30+ lymfoproliferativní onemocnění Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom 8 95 Lymfomatoidní papulóza 12 99 Podkožní panikulitidě podobný T-buněčný lymfom 1 87 Extranodální NK/T-buněčný lymfom, nosní typ < 1 16 Chronická aktivní EBV infekce < 1 chybí data Primární kožní periferní T-buněčný lymfom, vzácné podtypy Primární kožní gama/delta T-buněčný lymfom < 1 11 Primární kožní agresivní CD8+ epidermotropní cytotoxický T-buněčný lymfom (provizorní) < 1 31 Primární kožní lymfoproliferativní onemocnění z CD4+ malých/středních T-buněk (provizorní) 6 100 Primární kožní CD8+ T-buněčný lymfom aker (provizorní) < 1 100 Primární kožní periferní T-buněčný lymfom, neurčený 2 15 Primární kožní B-buněčné lymfomy (CBCL) Primární kožní B-buněčný lymfom marginální zóny (MALT typ) 9 99 Primární kožní folikulocentrický lymfom 12 95 Primární kožní difuzní velkobuněčný B-buněčný lymfom dolních končetin 4 56 EBV pozitivní mukokutánní vřed (provizorní) < 1 100 Intravaskulární velkobuněčný B-buněčný lymfom < 1 72
www.dermatologiepropraxi.cz 180 DERMATOLOGIE PRO PRAXI / Dermatol. praxi. 2024;18(4):178-184 / PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Primární kožní T-buněčné lymfomy – nové terapeutické postupy fenotyp neoplastických buněk je nejčastěji – CD3+, CD4+, CD7-, CD 26-, CD45RO+, CD8-, CD30-), doplněné o stanovení klonální přestavby genů pro T-buněčný receptor (T-cell receptor – TCR). Kožní biopsie je často nutné provádět opakovaně a z více míst. V rámci stagingu doplňujeme laboratorní vyšetření zahrnující krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a morfologické vyšetření krve, tj. vyšetření „krevního nátěru“ (k detekci atypických lymfocytů, Sézaryho buněk), doplněné o základní biochemické parametry – jaterní a ledvinné funkce s rozborem moči a močového sedimentu, CRP, ionty, glykemii (2, 6). Pro identifikaci pacientů s rizikem rychlejší progrese pak stanovení laktátdehydrogenázy, beta-2-mikroglobulinu a IgE. Průtoková cytometrie (stanovení povrchových antigenních markerů T lymfocytů a procentuálního zastoupení jednotlivých typů lymfocytů včetně určení imunoregulačního indexu – IRI) se doporučuje u pacientů ve stadiích T2–T4, ve fázi T1 se jedná o volitené vyšetření (2). Ze zobrazovacích vyšetření se u pacientů v časném stadiu MF provádí rtg srdce a plic, UZV břicha a periferních lymfatických uzlin. U pacientů v pokročilém stadiu MF/SS je indikováno CT hrudníku, břicha a pánve či PET/ CT. Extirpace či biopsie lymfatických uzlin by měla být provedena u pacientů s lymfatickou uzlinou větší než 1,5 cm v průměru. Pro stanovení diagnózy SS je nutná kromě klinického obrazu erytrodermie přítomnost jednoho nebo více následujících kritérií: absolutní počet Sézaryho buněk v periferní krvi alespoň 1000/mm3, nález imunofenotypových abnormalit (zvýšení poměru CD4/CD8 více než 10× a/nebo zvýšení CD4+ T lymfocytů s abnormálním fenotypem CD4+ CD7- nad 40 % nebo CD4+ CD26- nad 30 %), zvýšené relativní či absolutní množství lymfocytů v periferní krvi, přítomnost identického T-buněčného klonu v periferní krvi. Nález klonálních T-buněk v periferní krvi je důležitý pro odlišení SS od erytrodermické variaty MF a od benigních typů erytrodermií (6). Výše uvedená vyšetření se v pravidelných intervalech provádí opakovaně v rámci sledování vývoje onemocnění, odpovědi na léčbu nebo při relapsu či progresi choroby. K určení klinického stadia MF/SS je využíván stážovací TNMB systém ISCL/EORTC (International Society for Cutaneous Lymphoma, Cutaneous Task Force of European Organization for Research and Treatment of Cancer) (Tab. 2, 3), který rozděluje MF/SS do devíti stadií s prognostickou váhou. Stadia IA–IIA jsou označovaná jako časná a tvoří téměř 70 % všech MF, mají indolentní průběh a přežití shodné s věkem odpovídající populaci. Ale až 25 % pacientů v časném stadiu progreduje do pokročilých stadií IIB–IVB, která mají obecně agresivní průběh s mediánem přežití mezi 1 rokem až 5 lety od stanovení diagnózy. Medián přežití u SS se pohybuje podle prognostických faktorů od 21 do 32 měsíců, pětileté přežití 18 % (7). Léčba MF/SS V současné době jsou MF i SS nevyléčitelná onemocnění. Jejich terapie se zaměřuje na úlevu od příznaků, na zlepšení kvality života, na dosažení a udržení remise, na zmenšení nádorového objemu, oddálení progrese onemocnění, a tím prodloužení délky života (4). Péče o pacienty s MF/SS by měla být vedena ve specializovaných centrech, kde je zajištěna spolupráce mezi dermatology, histopatology, radioonkology a hematoonkology. Přístup k pacientům je vždy individuální. Léčebný plán se řídí dle podtypu CTCL, klinického stadia, fáze onemocnění (progrese, stabilizace, remise), dle věku, s ohledem na kvalitu života, vedlejší nežádoucí účinky léčby. V případě B1 nebo N2 nálezu je třeba i přes nízkou závažnost kožních projevů volit radikálnější terapeutický postup z důvodu rychlejší progrese. V současnosti se v rozhodnutích o způsobu léčby opíráme o doporučení odborného panelu experObr. 4. Sézaryho syndrom Obr. 3. MF tumorózní stadium Tab. 2. TNMB klasifikace ISCL/EORTC (2007) pro MF/SS (7) T1 Skvrny, papuly a/nebo plaky na < 10 % povrchu těla, T1a (jen skvrny) vs. T1b (plaky +/- skvrny) T2 Skvrny, papuly a/nebo plaky na ≥ 10 % povrchu těla, T2a (jen skvrny) vs. T2b (plaky +/- skvrny) T3 Jeden nebo více tumorů (≥ 1 cm v průměru) T4 Generalizovaná erytrodermie ≥ 80 % povrchu těla N0 Klinicky nejsou přítomné abnormální lymfatické uzliny N1 Lymfatické uzliny zvětšeny, ale nejsou postiženy MF, histologie dle Dutch systému grade 1 N2 Lymfatické uzliny zvětšeny, histologicky pozitivní, dle Dutch systému grade 2 N3 Lymfatické uzliny zvětšeny a histologicky pozitivní, dle Dutch systému grade 3–4; pozitivní nebo negativní klonalita NX Klinicky abnormální lymfatické uzliny, histologicky nevyšetřeny M0 Bez orgánového postižení M1 Postižení mimokožních orgánů, nutná histologická verifikace (kromě postižení sleziny a jater) B0 Atypické Sézaryho buňky ≤ 5 % cirkulujících lymfocytů B1 Atypické Sézaryho buňky > 5 % cirkulujících lymfocytů a méně než B2; malá masa nádoru B2 Atypické Sézaryho buňky ≥ 1000/μl; velká masa nádoru
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=